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中华胃食管反流病电子杂志

中华胃食管反流病电子杂志 ›› 2024, Vol. 11 ›› Issue (03) : 143 -152. doi: 10.3877/cma.j.issn.2095-8765.2024.03.006

论著

胃食管反流病与肝胆胰系统疾病的因果关系：一项孟德尔随机化研究
高训锋1, 许晓露2, 张金辉1, 蔡理全1, 张恒1, 邰沁文1,†()   
  1. 1.518000 深圳，南方医科大学深圳医院普通外科
    2.518101 深圳，福海社区健康服务中心，深圳福永人民医院
  • 收稿日期:2024-03-28 出版日期:2024-08-15
  • 通信作者: 邰沁文
  • 基金资助:
    2022年度广东省普通高校特色创新类项目（2022KTSCX021）

The Causal relationship between gastroesophageal reflux disease and hepatobiliary-pancreatic diseases: a Mendelian randomization study

Xunfeng Gao1, Xiaolu Xu2, Jinhui Zhang1, Liquan Cai1, Heng Zhang1, Qinwen Tai1,†()   

  1. 1.General Surgery Center，Shenzhen Hospital，Southern Medical University，Shenzhen 518000，China
    2.Fuhai Community Health Service Center，Shenzhen Fuyong People's Hospital，Shenzhen 518101，China
  • Received:2024-03-28 Published:2024-08-15
  • Corresponding author: Qinwen Tai
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引用本文：

高训锋, 许晓露, 张金辉, 蔡理全, 张恒, 邰沁文. 胃食管反流病与肝胆胰系统疾病的因果关系：一项孟德尔随机化研究[J]. 中华胃食管反流病电子杂志, 2024, 11(03): 143-152.

Xunfeng Gao, Xiaolu Xu, Jinhui Zhang, Liquan Cai, Heng Zhang, Qinwen Tai. The Causal relationship between gastroesophageal reflux disease and hepatobiliary-pancreatic diseases: a Mendelian randomization study[J]. Chinese Journal of Gastroesophageal Reflux Disease(Electronic Edition), 2024, 11(03): 143-152.

目的

探讨胃食管反流病与肝胆胰系统疾病的因果关系。

方法

暴露因素及结局事件均选择欧洲人群，暴露数据胃食管反流病从GWAS 数据库获取，11 种肝胆胰系统疾病数据从芬兰数据库获取。工具变量单核苷酸多态性的筛选标准为P ＜5×10-8，r2 ＜0.001，遗传距离为10 000 kb，F ＞10。孟德尔随机化的统计学方法选用逆方差加权法、加权中位数法、孟德尔随机化-Egger、加权众数法以及简单模型法，其中，逆方差加权法的结果被作为主要依据，其他方法作为补充依据和验证，并进行了灵敏性分析。

结果

胃食管反流病会增加急性胰腺炎、胆囊炎、胆石症、慢性胰腺炎、胰腺恶性肿瘤、非酒精性脂肪肝、原发性硬化性胆管炎的发病率，其OR 值及95%CI 分别为1.431 （1.237 ～1.656）、1.235 （1.028～1.484）、1.262 （1.169～1.363）、1.481 （1.194～1.838）、1.517（1.114～2.065）、1.519 （1.205～1.914）、1.524 （1.182～1.965），且灵敏性分析显示数据之间不存在水平多效性。胃食管反流病与肝脏良性肿瘤、肝硬化、肝细胞癌、胆管恶性肿瘤之间不存在因果关系。

结论

胃食管反流病会增加部分肝胆胰系统疾病的发病风险，为这些疾病的预防和治疗提供新的思路，有助于实现更全面的健康管理。

关键词: 胃食管反流病, 肝胆胰系统疾病, 孟德尔随机化分析, 因果关系

Objective

To explore the causal relationship between gastroesophageal reflux disease（GERD） and hepatobiliary-pancreatic diseases.

Methods

Both the exposure factors and outcome events were selected from the European population. The exposure data on GERD were obtained from the genome-wide association studies （GWAS） database, and data on 11 hepatobiliary-pancreatic diseases were obtained from the FinnGen database. The selection criteria for instrumental variables were single nucleotide polymorphisms with P＜5×108, r2＜0.001, genetic distance of 10,000kb, and F＞10. The statistical methods for Mendelian randomization included inverse variance weighting, weighted median method, MR-Egger, weighted mode,and simple model method. Among these, the results from the inverse variance weighting method were taken as the main basis, with other methods used as supplementary evidence and validation, followed by sensitivity analysis.

Results

GERD increases the incidence of acute pancreatitis, cholecystitis, cholelithiasis, chronic pancreatitis, pancreatic malignancy, non-alcoholic fatty liver disease, and primary sclerosing cholangitis, with OR values and 95%CI of 1.431 （1.237-1.656）, 1.235 （1.028-1.484）, 1.262 （1.169-1.363）, 1.481 （1.194-1.838）, 1.517 （1.114-2.065）, 1.519 （1.205-1.914）, 1.524 （1.182-1.965）, respectively. Sensitivity analysis showed no horizontal pleiotropy among the data. There is no causal relationship between GERD and benign liver tumors, liver cirrhosis, hepatocellular carcinoma, or cholangiocarcinoma.

Conclusion

GERD increases the risk of certain hepatobiliary-pancreatic diseases, providing new insights for the prevention and treatment of these diseases and contributing to more comprehensive health management.

Key words: Gastroesophageal reflux disease, Hepatobiliary and pancreatic system diseases, Mendelian randomization analysis, Causal relationship
图1 孟德尔随机化分析需满足的三个假设
表1 暴露数据胃食管反流病与11 种肝胆胰疾病的样本量、种族人群、及数据库链接信息
暴露/结局 病例组（例） 对照组（例） 种族 数据来源
胃食管反流病 129 080 473 524 欧洲 GWAS数据库
ebi-a-GCST90000514
急性胰腺炎 6787 361 641 欧洲 芬兰数据库finngen_R10_K11_ACUTPANC
肝脏良性肿瘤 566 411 541 欧洲 芬兰数据库finngen_R10_CD2_BENIGN_LIVER
原发性硬化性胆管炎 1843 361 641 欧洲 芬兰数据库finngen_R10_K11_CHOLANGI
胆囊炎 4697 361 641 欧洲 芬兰数据库finngen_R10_K11_CHOLECYST
胆石症 40 191 361 641 欧洲 芬兰数据库finngen_R10_K11_CHOLELITH
慢性胰腺炎 3875 361 641 欧洲 芬兰数据库finngen_R10_K11_CHRONPANC
肝硬化 1266 407 801 欧洲 芬兰数据库finngen_R10_CHIRHEP_NAS
肝细胞癌 500 314 193 欧洲 芬兰数据库finngen_R10_C3_HEPATOCELLU_CARC_EXALLC
胆道恶性肿瘤 1207 314 193 欧洲 芬兰数据库finngen_R10_C3_BILIARY_GALLBLADDER_EXALLC
胰腺恶性肿瘤 1626 314 193 欧洲 芬兰数据库finngen_R10_C3_PANCREAS_EXALLC
非酒精性脂肪肝 2568 409 613 欧洲 芬兰数据库
finngen_R10_NAFLD
续表
β 标准差 P SNP 效应位点 其他位点 效应位点频率 F
-0.038 0.007 ＜0.001 rs569356 G A 0.141 209.756
0.027 0.005 ＜0.001 rs7541875 G A 0.426 221.295
0.027 0.005 ＜0.001 rs2782641 A G 0.613 209.933
0.039 0.006 ＜0.001 rs2815749 G A 0.801 290.520
0.039 0.006 ＜0.001 rs3766823 A G 0.171 265.369
0.031 0.005 ＜0.001 rs1937450 G T 0.538 299.008
0.053 0.007 ＜0.001 rs17379561 T A 0.144 419.662
-0.027 0.005 ＜0.001 rs7527682 G A 0.537 213.422
0.028 0.005 ＜0.001 rs903678 A G 0.339 207.976
0.032 0.005 ＜0.001 rs6711584 A G 0.452 310.733
-0.028 0.005 ＜0.001 rs13409451 G A 0.392 220.689
0.031 0.005 ＜0.001 rs4300861 T C 0.38208 268.528
0.028 0.005 ＜0.001 rs12997558 A G 0.358 214.634
-0.032 0.005 ＜0.001 rs6722661 A G 0.365 290.632
0.031 0.005 ＜0.001 rs1596747 G A 0.494 291.276
0.034 0.005 ＜0.001 rs7600261 T C 0.306 292.808
-0.042 0.007 ＜0.001 rs1011407 G A 0.122 227.883
0.028 0.005 ＜0.001 rs2358016 G C 0.498 240.907
0.030 0.006 ＜0.001 rs6780459 T A 0.747 212.876
-0.031 0.005 ＜0.001 rs2016933 G C 0.730 228.713
0.030 0.006 ＜0.001 rs7612999 A G 0.245 207.962
-0.047 0.005 ＜0.001 rs2240326 A G 0.474 669.242
-0.033 0.006 ＜0.001 rs7675588 A C 0.795 221.103
-0.028 0.005 ＜0.001 rs7685686 G A 0.422 229.331
0.070 0.0095 ＜0.001 rs13107325 T C 0.074 408.863
-0.026 0.005 ＜0.001 rs2164300 T C 0.523 210.807
-0.039 0.005 ＜0.001 rs1510719 C T 0.383 431.116
-0.027 0.005 ＜0.001 rs10010963 T C 0.616 207.506
0.031 0.005 ＜0.001 rs1592757 C G 0.356 267.379
0.028 0.005 ＜0.001 rs11953061 T C 0.339 214.201
-0.029 0.005 ＜0.001 rs329122 A G 0.420 246.146
0.029 0.005 ＜0.001 rs2744961 T C 0.358 236.412
-0.029 0.005 ＜0.001 rs12204714 T C 0.632 232.798
-0.031 0.006 ＜0.001 rs9396740 A G 0.249 223.485
β 标准差 P SNP 效应位点 其他位点 效应位点频率 F
-0.038 0.005 ＜0.001 rs9372625 A G 0.383 405.657
0.035 0.005 ＜0.001 rs2145318 A T 0.487 376.332
0.067 0.012 ＜0.001 rs3828917 T G 0.042 217.620
-0.033 0.006 ＜0.001 rs9373363 G A 0.254 243.810
-0.028 0.005 ＜0.001 rs4713692 T C 0.368 213.750
-0.051 0.006 ＜0.001 rs11762636 A C 0.180 472.433
0.027 0.005 ＜0.001 rs2043539 A G 0.419 217.186
0.029 0.005 ＜0.001 rs2396133 G A 0.475 259.110
0.037 0.006 ＜0.001 rs2106353 T G 0.231 289.663
0.032 0.005 ＜0.001 rs2396766 A G 0.473 311.767
-0.033 0.005 ＜0.001 rs215614 A G 0.630 303.482
0.029 0.005 ＜0.001 rs903959 A T 0.399 245.951
0.032 0.005 ＜0.001 rs3863241 T C 0.527 317.456
0.028 0.005 ＜0.001 rs7032155 A C 0.592 224.274
-0.030 0.005 ＜0.001 rs4382592 G T 0.699 232.169
0.027 0.005 ＜0.001 rs3793577 G A 0.538 218.941
0.032 0.005 ＜0.001 rs12357321 A G 0.311 259.925
-0.031 0.005 ＜0.001 rs1021363 G A 0.642 270.060
0.034 0.006 ＜0.001 rs761777 G A 0.254 272.498
0.028 0.005 ＜0.001 rs10837002 G C 0.351 210.015
-0.028 0.005 ＜0.001 rs2734839 T C 0.607 231.189
-0.034 0.006 ＜0.001 rs7942368 T C 0.215 234.522
-0.038 0.005 ＜0.001 rs773109 A G 0.335 389.273
-0.027 0.005 ＜0.001 rs324769 T C 0.449 213.766
0.031 0.005 ＜0.001 rs1479405 T C 0.322 260.801
0.038 0.006 ＜0.001 rs1716171 T C 0.790 294.919
-0.036 0.006 ＜0.001 rs9542729 G C 0.202 256.793
-0.039 0.005 ＜0.001 rs1334297 A G 0.734 354.211
0.027 0.005 ＜0.001 rs9529055 A G 0.476 213.725
0.033 0.005 ＜0.001 rs9517313 C G 0.383 312.533
0.031 0.005 ＜0.001 rs942065 A G 0.634 264.339
0.042 0.006 ＜0.001 rs10133111 A G 0.163 287.253
0.029 0.005 ＜0.001 rs957345 G C 0.540 252.777
0.033 0.005 ＜0.001 rs9940128 A G 0.422 325.150
-0.033 0.005 ＜0.001 rs12598916 G C 0.275 265.831
0.029 0.005 ＜0.001 rs7206608 G C 0.323 224.058
0.030 0.005 ＜0.001 rs12453010 T C 0.395 254.060
0.036 0.006 ＜0.001 rs7241572 A G 0.209 266.398
0.032 0.005 ＜0.001 rs1431196 G A 0.428 310.350
-0.036 0.005 ＜0.001 rs12967855 G A 0.670 355.855
-0.035 0.005 ＜0.001 rs9636202 A G 0.267 289.55
-0.036 0.006 ＜0.001 rs2023878 T C 0.192 246.629
0.031 0.005 ＜0.001 rs1883842 G T 0.279 230.699
0.030 0.005 ＜0.001 rs2834005 C T 0.315 229.473
-0.028 0.005 ＜0.001 rs2838771 C G 0.647 217.478
0.027 0.005 ＜0.001 rs9615905 T C 0.458 227.434
图2 暴露因素胃食管反流病与结局事件（急性胰腺炎、肝脏良性肿瘤、胆囊炎胆石症、慢性胰腺炎、肝硬化、肝细胞癌、胆管恶性肿瘤、胰腺恶性肿瘤、非酒精性脂肪肝、原发性硬化性胆管炎）的孟德尔随机化分析结果
图3 胃食管反流病与急性胰腺炎、胆囊炎、胆石症、慢性胰腺炎、胰腺恶性肿瘤、非酒精性脂肪肝、原发性硬化性胆管炎的双样本孟德尔随机化分析逆方差加权、加权中位数法、MR-Egger、加权众数法以及简单模型法5 种方法结果散点图 注：A 为胃食管反流病与急性胰腺炎的孟德尔随机化散点图；B 为胃食管反流病与胆囊炎的孟德尔随机化散点图；C 为胃食管反流病与胆石症的孟德尔随机化散点图；D 为胃食管反流病与慢性胰腺炎的孟德尔随机化散点图；E 为胃食管反流病与胰腺恶性肿瘤的孟德尔随机化散点图；F 为胃食管反流病与非酒精性脂肪肝的孟德尔随机化散点图；G 为胃食管反流病与原发性硬化性胆管炎的孟德尔随机化散点图
图4 胃食管反流病与急性胰腺炎、胆囊炎、胆石症、慢性胰腺炎、胰腺恶性肿瘤、非酒精性脂肪肝、原发性硬化性胆管炎的留一法敏感性分析结果 注：A 为胃食管反流病与急性胰腺炎的留一法敏感性分析结果；B 为胃食管反流病与胆囊炎的留一法敏感性分析结果；C为胃食管反流病与胆石症的留一法敏感性分析结果；D 为胃食管反流病与慢性胰腺炎的留一法敏感性分析结果；E 为胃食管反流病与胰腺恶性肿瘤的留一法敏感性分析结果；F 为胃食管反流病与非酒精性脂肪肝的留一法敏感性分析结果；G 为胃食管反流病与原发性硬化性胆管炎的留一法敏感性分析结果
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